Métabolismes

LES MÉTABOLISMES

de quelques stupéfiants

Intérêt des métabolismes


Il n'est pas question d'être exhaustif quand il s'agit de faire l'inventaire des métabolismes car leur complexité saute aux yeux. En revanche, on se rend rapidement compte à partir de quelques exemples que l'identification d'une molécule en toxicologie n'est qu'une infime partie du problème. Dans un grand nombre de cas, il faudrait pouvoir identifier plusieurs molécules dérivées les unes des autres pour être sûr de son identification et consécutivement envisager la consommation d'un médicament ou d'un stupéfiant. L'identification d'une molécule isolée a fortiori à faible concentration est entachée d'une incertitude qu'il faut avoir constamment à l'esprit. Il y a des situations où rien n'est sûr surtout si il n'y a pas de raison que le médicament ou le stupéfiant ait été consommé (probabilité a priori ou prévalence faible). Cette différence entre la positivité et le diagnostic de consommation est parfaitement soulignée par l'existence de métabolites communs et par l'existence de molécules chimiques pouvant ressembler à des métabolites. En théorie, tous ces obstacles seraient surmontables si on associait une extraction chimique à haut rendement à une séparation chromatographique à haut rendement puis à une détection de masse à haut rendement. En pratique, c'est impossible à moins d'y consacrer une fortune en temps et en moyens matériels et humains et de rendre un unique résultat par an. Il faut donc recourir nécessairement en toxicologie aux notions de valeur prédictive positive (VPP) et de valeur prédictive négative (VPN). Sans quoi, il existe un risque permanent élevé d'affirmer à tort la consommation d'un produit en présence d'un signal isolé et faible. En revanche, la détection est quasi-certaine quand un signal est ample, répété et corroboré. Mais, malgré une détection quasi-certaine, la consommation du produit ne peut être affirmée que de manière probabiliste car il existe des cas qui ne correspondent à aucune consommation. Seule la prise en compte des VPP et VPN permet d'évaluer la part de cette incertitude diagnostique dans un résultat biologique. Evidemment, cet aspect des choses en toxicologie ne concerne pas vraiment la pharmacologie puisque la consommation du produit concerné par la pharmacologie (en suivi thérapeutique) est quasi-certaine. Dans ce cas, les possibilités d'erreur sont réduites et les conséquences quasi-nulles. La recherche de toxiques dans le sang, l'urine et quelques autres milieux biologiques quel que soit le contexte (médical, médico-légal, dopage, environnement etc.) ne se limite donc pas une question d'ordre technique mais doit donner lieu à interprétation des résultats au regard de la question posée.


Quelques exemples

Les ressources indispensables

Pour introduire le sujet, une excellente compilation de résultats classés en monographies:



Randall C. Baselt, Disposition of toxic drugs and chemicals in man, Biomedical Publications, 12ème Ed., 2020.



Les substances cannabinoïdes


LES CANNABINOÏDES



0, 25 à 0, 50% de THC en poids des feuilles textiles sèches

5% de THC en poids des feuilles actives sèches

15% de THC en poids des feuilles sèches (Californie)

15 à 35% de THC dans la résine

60% de THC dans l'huile



I. LES MÉTABOLITES


Plus de 60 cannabinoïdes naturels

(Dérivés phénoliques non azotés du benzopyranne)



                Dans l'organisme, urine humaine :


l-δ-9-TRANS-TETRA-HYDRO-CANNABINOL

(THC)

traces

11-HYDROXY-THC

2%

8-β-hydroxy-THC

traces

8-β,11-di-hydroxy-THC

traces

8-α-hydroxy-THC

traces

ACIDE 11-NOR-THC-CARBOXYLIQUE

(THC-COOH)

80%

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                  Dans la plante :



CANNABIDIOL

(qui se transforme en THC par pyrolyse)


δ-9-TRANS-TETRA-HYDRO-CANNABINOL

(THC)


δ-8-TRANS-TETRA-HYDRO-CANNABINOL


ACIDE 11-NOR-δ-9-TETRA-HYDRO-CANNABINOLIQUE

(THC-COOH)

(qui se transforme en THC par pyrolyse)


ACIDE δ-8-TETRA-HYDRO-CANNABINOLIQUE

(qui se transforme en THC par pyrolyse)


Cannabinol


Acide cannabinolique


Cannabigérol


Acide cannabigérolique


Cannabichromène


Acide cannabichroménique


Cannabicyclol


Acide cannabielsoïque


Chaîne propyle


Cannabidivarine


δ-9-Trans-Tétra-Hydro-Cannabivarine


Cannabivarine


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Les substances cocaïniques


LA COCAÏNE



0, 25-0, 50% en poids des feuilles de coca



I. LES MÉTABOLITES


METHYL-BENZOYL-ECGONINE


BENZOYL -ECGONINE

80%

ECGONINE-METHYL-ESTER

5%

Anhydro-Ecgonine-Méthyl-Ester


Ecgonine


Nor-Cocaïne


Hydroxy-Cocaïne


Ecgonidine


Nor-Ecgonidine-Méthyl-Ester


Nor-Ecgonine-Méthyl-Ester


m-Hydroxy-Méthoxy-Benzoyl-Méthyl-Ecgonine



                    En présence d'alcool :

Cocaéthylène

2 à 10%


Nor-Cocaéthylène


Ecgonine-Ethyl-Ester


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L'héroïne


L'HÉROÏNE



A partir de la morphine = 10% en poids de l'opium

3 fois plus puissante que la morphine

Pure: blanche, rose ou grise; impure: beige ou brune

Insoluble dans l'eau



I. LES MÉTABOLITES


3,6-DI-ACETYL-MORPHINE

0%


3-MONO-ACETYL-MORPHINE

(3-MAM)


6-MONO-ACETYL-MORPHINE

(6-MAM)

5%


MORPHINE

80%


Morphine-N-Oxyde


N-Nor-Morphine


Codéine

1 à 10%


Nor-Codéine


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Les autres opiacés


LES AUTRES OPIACÉS



2. MORPHINE


Isolée de l'opium en 1803

Analgésique

Insoluble dans l'eau et l'éthanol


7,8-DI-DEHYDRO—4,5-EPOXY-17-METHYL-MORPHINANE-

3,6-DIOL



I. Les métabolites



MORPHINE

10%


MORPHINE N-OXYDE

<1%


N-NOR-MORPHINE

<1%


MORPHINE-3-GLUCURONIDE

54 à 74%


MORPHINE-6-GLUCURONIDE

<1%


MORPHINE-3-SULFATE

8 à 12%


Codéine

1 à 6%


Nor-Codéine

<1%


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3. CODÉINE


Antitussif


METHYL-MORPHINE ou 3-METHOXY-MORPHINE



I. Les métabolites



CODEINE

5 à 17%


NOR-CODEINE

<1%


MORPHINE

<1%


CODEINE-6-GLUCURONIDE

32 à 46%


NOR-CODEINE-6-GLUCURONIDE

10 à 21%


MORPHINE CONJUGUEE

5 à 13%


Hydrocodone



Nor-Hydrocodone



6-α-Hydrocodol



6-β-Hydrocodol

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4. CODÉTHYLINE


Antitussif

50 mg PO

Dose létale = 500 mg

T1/2 = 2h


ETHYL-MORPHINE ou 3-ETHOXY-MORPHINE



I. Les métabolites



CODETHYLINE


NOR-CODETHYLINE


MORPHINE


CODETHYLINE-6-GLUCURONIDE


MORPHINE CONJUGUEE


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5. PHOLCODINE


Antitussif

20 mg PO, 2 fois par jour


Pic plasmatique de 26 à 44 µg/l pour 60 mg PO,

Pic plasmatique de 60 à 80 µg/l pour 20 mg PO en chronique,


Vd = 30 à 40 l/kg

Clairance = 137±34 ml/mn

T1/2 = 45 h

Biodisponibilité PO = 88%



3-O-(2-MORPHOLINO-ETHYL)-MORPHINE

(Morpholyl-Ethyl-Morphine)



I. Les métabolites


PHOLCODINE

24 à 35%


NOR-PHOLCODINE



MORPHINE

<1%


PHOLCODINE-6-GLUCURONIDE

13 à 17%


Des-Morpholino-Hydroxy-Pholcodine


Nor-Des-Morpholino-Hydroxy-Pholcodine


Hydroxy-Pholcodine


Oxo-Pholcodine


Nor-oxo-Pholcodine

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6. BUPRÉNORPHINE


Analgésique et substitution

0,2 à 0,4 mg PO, 2 fois par jour

8 mg PO en une fois


Pic plasmatique de 0,7 µg/l pour 0,4 mg sub-lingual en 90 mn

Pic plasmatique en 5 mn par voie IM


Vd = 2,5 l/kg

T1/2 = 3 à 5 h

Biodisponibilité = 10% PO, 35 à 55% sub-lingual, 90% IM



BUPRENORPHINE


N-DES-ALKYL-BUPRENORPHINE


BUPRENORPHINE-3-GLUCURONIDE


N-DES-ALKYL-BUPRENORPHINE-3-GLUCURONIDE


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7. MÉTHADONE


Analgésique et substitution

La l-méthadone est plus active

Soluble dans l'eau et l'éthanol


6-DI-METHYL-AMINO-4,4-DI-PHENYL-HEPTANE-3-ONE



I. Les métabolites


20 à 40% sont éliminés dans la bile par voie intestinale

L'EDDP et l'EMDP sont inactifs

Le méthadol et le nor-méthadol sont très actifs


METHADONE

5-50%


2-ETHYLIDENE-1,5-DI-METHYL-3,3-DI-PHENYL-PYRROLIDINE

(EDDP)

2-25%


2-ETHYL-5-METHYL-3,3-DI-PHENYL-PYRROLINE

(EMDP)



α-1-Méthadol


α-1-Nor-Méthadol


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Les substances amphétaminiques



L'AMPHÉTAMINE



Métabolite de l'amphétaminil, clobenzorex, fencamine, fénéthylline, fenproporex, méfénorex, mésocarb, prénylamine.




I. Les métabolites



α-METHYL-PHENYL-ETHYL-AMINE

30%


NOR-EPHEDRINE

2%


4-HYDROXY-AMPHETAMINE

3%


Phényl-Acétone

1%


Acide benzoïque

4%


Acide hippurique

20%


Para-Hydroxy-Nor-Ephédrine

0,3%

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LA MÉTHAMPHÉTAMINE



Métabolite de la benzphétamine, famprofazone, fenfénorex, sélégiline.



I. Les métabolites


α,N-DI-METHYL-PHENYL-ETHYL-AMINE


40%


4-HYDROXY-N-METHYL-AMPHETAMINE

10%


α-METHYL-PHENYL-ETHYL-AMINE


5%


Nor-Ephédrine


Phényl-Acétone


Acide benzoïque


Acide hippurique


Para-Hydroxy-Nor-Ephédrine

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LA MDMA



Sérotoninergique



I. Les métabolites


3,4-METHYLENE-DIXY-METHAMPHETAMINE


4-HYDROXY-3-METHOXY-METHAMPHETAMINE


3,4-DI-HYDROXY-METHAMPHETAMINE


MDA


4-hydroxy-3-méthoxy-amphétamine


3,4-di-hydroxy-amphétamine


Acide méthylènedioxo-hippurique


2-hydroxy-4,5-méthylènedioxy-amphétamine


2,4,5-trihydroxy-méthamphétamine


2,4,5-trihydroxy-amphétamine


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