Pharmacocinétique Mathematica®
PHARMACOCINÉTIQUE
Le livre a été mis en diffusion sur les magasins américain, canadien et du Royaume-Uni au mois de mai 2008.
Sa consultation est très facile grâce à la fonction LOOK INSIDE très complète sur le site américain.
Il a été possible également sur le site américain de télécharger une version Kindle à présent non disponible.
Plusieurs revendeurs en vendent neufs et d'occasion en passant par le centre de paiement d'amazon.com, amazon.ca et amazon.co.uk.
Avant-propos
Cette adaptation de la pharmacocinétique médicale au logiciel de mathématiques le plus puissant du marché et le plus vendu dans le monde a deux objectifs. Le premier est l'abandon des équations différentielles au profit de la transformation de Laplace et le deuxième est de mettre à la disposition du plus large public (médecins, pharmaciens, étudiants et industriels) un outil informatique individuel permettant de simuler librement la distribution d'un médicament dans l'organisme à partir de ses paramètres pharmacocinétiques connus. Lesquels paramètres pharmacocinétiques sont facilement accessibles à tout un chacun dans le dossier scientifique du médicament réalisé lors de son autorisation de mise sur le marché et largement diffusé dans les hôpitaux auprès de chaque médecin ou pharmacien. Pour cela, il fallait recourir à plusieurs problèmes types couvrant la totalité de la pharmacocinétique des médicaments rencontrée en pratique courante lors de leur administration répétée y compris lors de l'administration par voie orale d'un médicament distribué dans deux compartiments. Subséquemment, en manipulant les courbes les plus variées à partir des cas les plus divers et ce très rapidement grâce à la puissance de l'informatique individuelle moderne, il devient plus facile de comprendre la pharmacocinétique et ses implications en médecine. Les étudiants pourront en tirer un profit considérable en mettant une dimension pratique sur chaque constante pharmacocinétique qui ne se limitera plus à une définition abstraite apprise par coeur et rapidement oubliée.
Le lecteur pourra utiliser indépendamment chaque partie mais il pourra aussi refaire lui-même le chemin, de la théorie à la pratique, qui mène aux différentes utilisations modernes de la pharmacocinétique. Il pourra représenter graphiquement l'élimination d'un médicament. C'est intuitif dans un modèle à un compartiment mais c'est impossible d'en avoir l'intuition dans un modèle à deux compartiments ou plus. Il faut la quantifier et la démontrer avec un logiciel de mathématiques. Puis avec la transformation de Laplace qui ramène tout à une somme, il pourra faire la différence essentielle entre la linéarité et la non-linéarité de la distribution ou de l'élimination d'un médicament. Corrélativement, la visualisation de nombreux graphiques dans des situations différentes permet de comprendre ce qu'apporte le concept de population. La précision des calculs montre qu'on peut et qu'on doit passer au concept de population pour tirer profit de la pharmacocinétique classique.
Enfin, il devient nécessaire d'admettre la nécessité d'une adaptation de posologie individuelle et informatisée pour certains médicaments, qui est le but ultime de la pharmacocinétique. De plus, seule l'adaptation de posologie individuelle et informatisée permet de comprendre après-coup les limites de la pharmacocinétique appliquée à la médecine par l'introduction de nombreux facteurs d'erreurs et d'incertitude qui rendent compliqués l'emploi d'équations simples et limitent, pour l'instant, son emploi formel à la distribution des médicaments dans deux compartiments..
C'est aussi une introduction au fonctionnement des systèmes asservis ou du contrôle des systèmes car la distribution d'un médicament dans l'organisme ne se fait pas suivant le principe des réservoirs, hypothèse restrictive commode, mais suivant des mécanismes complexes de régulation cellulaire et moléculaire, hypothèse élargie, qui expliquent qu'un grand nombre d'adaptations de posologie reste impossible, inutile ou encore mystérieux pour un très grand nombre de médicaments. Il faut pouvoir considérer que tout système biologique peut répondre à une stimulation par une réponse en fréquence. Et, seule la transformation de Laplace, qui est une simplification de la transformation de Fourier, permet d'aborder simplement ce phénomène. Il suffirait de remplacer les solutions sur le corps des réels par des solutions de même degré sur le corps des complexes pour avoir apparaître les solutions manquantes. Ce travail établit ainsi une passerelle avec la théorie complète du contrôle des systèmes qui correspond mieux au fonctionnement du corps humain que l'hypothèse réductrice et très mécanique des réservoirs.
Cet ouvrage couvre donc un domaine pédagogique totalement inexploré avec l'espoir de faciliter l'apprentissage de cette branche très particulière mais indispensable de la pharmacologie qu'est la pharmacocinétique. Il pourrait s'avérer également utile aux nombreux laboratoires de recherche et développement du médicament au moment de sélectionner un médicament en fonction de sa distribution prévisible selon les rythmes d'administration.
Pour y arriver, la version 5.2 de Mathematica® a été un tournant décisif. C'était une version dont la robustesse mettait vraiment les mathématiques appliquées à la portée de tous sur n'importe quelle plate-forme (Unix, Mac Os, Windows, Solaris etc.) et n'importe quel ordinateur personnel ou portable. Les améliorations successives de l'interface ont rendu son utilisation intuitive et la formulation mathématique de la pharmacocinétique peut se limiter à réécrire ou reformuler des équations, toujours vérifiables, qu'il fallait utiliser auparavant manuellement et péniblement dans un tableur sans jamais pouvoir visualiser une administration répétée.
Aujourd'hui, en 2020 après de nombreuses autres versions enrichies et plus puissantes, on dispose de la version 12.1 de Mathematica® qui rend bien sûr les choses encore plus faciles et directement compatibles avec SystemModeler® plus une multitude d'autres logiciels dans tous les domaines.
Je remercie tout particulièrement Pierre Coullet (directeur de recherche au CNRS en physique théorique, professeur à l'Institut Universitaire de France, cofondateur de l'Institut Non Linéaire de Nice) qui, dans les années 89-92 au milieu des images de chaos et après sa découverte de la constante de Feigenbaum, m'a mis sur la voie de Mathematica® en me donnant une copie de la version 1.0 puis de la version 2. C'est grâce à la chaleur de son accueil parmi les étudiants de son laboratoire du Parc Valrose que j'ai ensuite eu envie de poursuivre seul dans la voie d'une application médicale de Mathematica® et finalement de son application à la pharmacocinétique avec la version 5.2 puis 6 puis 7... et 12....
Je remercie aussi tout particulièrement Gilbert Reinisch (directeur de recherche au CNRS en physique théorique, observatoire de Nice) qui m'a mis sur la voie de la physique non linéaire et donc de la pharmacocinétique non linéaire, qui ne figure pas dans le livre mais qui figure sur ce site comme aperçu du sujet.
Je remercie également très chaleureusement Pascal Maire (pharmacien-chef des hôpitaux de Lyon, correspondant pour l'Europe du laboratoire de pharmacocinétique appliquée de l'Université de Californie du Sud, le LAPK de R.W. Jelliffe, USA) qui m'a permis de me former à la pharmacocinétique de population dans les années 90 lors de ses ateliers de travail en présence de R.W. Jelliffe qui a inventé une pharmacocinétique intégrée de l'équation mathématique au patient. Par la précision et l'efficacité de sa méthode et de ses recherches, R.W. Jelliffe nous a communiqué inlassablement son enthousiasme et sa passion en donnant une dimension insoupçonnée à la pharmacocinétique médicale.
Il n'y a évidemment pas de remerciement suffisant pour Michel Lazdunski (membre de l'Académie des Sciences, professeur à l'Institut Universitaire de France, médaille d'or du CNRS, ancien directeur de l'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire de Nice) qui a assuré ma formation scientifique initiale en m'intégrant dans sa propre équipe du CNRS et dont la proximité pendant de très nombreuses années a été ensuite et reste le meilleur des stimulants. C'est une réelle chance et un vrai bonheur de bénéficier de son soutien.
Nice le 6 avril 2020
Dr Yves JACOMET
Description de l'ouvrage
Cet ouvrage fournit une méthode mathématique et informatique qui permet de calculer soi-même la distribution d'un médicament et de visualiser le résultat en faisant varier les paramètres ordinaires de la prescription médicale. Il est ensuite possible de comparer les modèles entre eux et de voir rapidement en quoi un modèle pharmacocinétique est différent d'un autre. Il repose sur une utilisation pratique de Mathematica® lors d'une administration unique ou répétée quelle que soit la voie d'administration dans un ou deux compartiments de distribution. Les traditionnelles équations différentielles sont toutes remplacées par la transformation de Laplace qui permet également de mieux différencier le phénomène de linéarité et de non-linéarité. Il propose également une introduction à la cinétique de population qui, par essence, valide les calculs précédents et ouvre la voie à une utilisation moderne de la pharmacocinétique pour les médicaments qui nécessitent une plus grande précision d'utilisation. L'objectif ultime de la pharmacocinétique étant de rendre possible une adaptation de posologie individuelle et informatisée. Les étudiants en médecine, en sciences et en pharmacie tireront profit de la lecture de cet ouvrage de même que les professionnels du médicament qui, actuellement, peuvent uniquement comparer des constantes mais non des graphiques. Chacun pourra passer aisément de l'intuition à la démonstration à partir de ses propres données sans aucune programmation informatique personnelle.
Le livre a été mis en diffusion sur le magasin japonais au mois de mai 2008.
Sa consultation bénéficie de la fonction LOOK INSIDE sur un site qui est partiellement anglicisé.
Plusieurs revendeurs en vendent neufs et d'occasion en passant par le centre de paiement d'amazon.co.jp.
Le livre a été mis en diffusion sur le magasin français au mois de novembre 2007.
Sa consultation bénéficie de la fonction LOOK INSIDE en mode européen.
Plusieurs revendeurs en vendent neufs et d'occasion en passant par le centre de paiement d'amazon.fr.
En cas de rupture de stock, il n'est plus possible de le commander plus rapidement chez Springer France. Le secteur de cette activité a été vendu à La Librairie Lavoisier.
