La démarche scientifique

La démarche scientifique consiste à observer un phénomène et si possible à le mesurer. Dans tous les cas, il faut qu'il soit reproductible. Un phénomène qui n'est pas reproductible n'est pas scientifique. il relève de la superstition. Si il est reproductible, il existe forcément un mécanisme sous-jacent à découvrir. Un mécanisme a toutes les chances de répondre à des équations mathématiques qu'il soit linéaire ou non linéaire car les mathématiques ont à peu près tout formalisé même si il en reste encore à découvrir. En tout cas, une fois la formalisation mathématique obtenue, il faut toujours se demander si les grands principes de la physique et de la chimie sont respectés. Dans les sciences de la vie, de la santé et de la matière, le premier principe est celui de la thermodynamique : la matière est conservée qu'elle soit sous forme d'énergie ou non. A la fin de l'expérience, on ne peut pas trouver plus de matière qu'il n'y en avait au début.

Pharmacocinétique et toxicologie

En pharmacocinétique et toxicologie, nous avons donc besoin d'une formalisation mathématique puis de vérifier que la quantité de matière présente à la fin des mesures correspond bien celle attendue en fonction de ce qu'il y avait au moment de son administration.

Formalisation mathématique de la pharmacocinétique

Pour la formalisation mathématique de la pharmacocinétique, nous avons choisi la transformation de Laplace qui permet de mieux systématiser l'ensemble que les équations différentielles ordinaires habituellement utilisées. Les équations différentielles ordinaires sont la référence historique mais le cerveau humain n'arrive pas à extrapoler facilement de un à plusieurs compartiments de distribution car les opérations de dérivation-intégration ne sont pas d'une compréhension spontanée même pour des phénomènes linéaires. En revanche, additionner des modules de calcul quand on additionne des compartiments est très accessible pour des phénomènes linéaires qui reposent eux-mêmes sur une additivité intrinsèque. Quand un phénomène n'est pas linéaire donc pas additif dans son mécanisme intrinsèque, il est reste indispensable de recourir aux équations différentielles.

Formalisation mathématique de la toxicologie

Pour la formalisation mathématique des critères d'interprétation diagnostique en toxicologie, nous avons choisi le théorème de Bayes qui est actuellement la meilleure manière de relativiser les résultats en associant probabilités et statistiques. Le thérorème Bayes est connu depuis 1763 (deux ans après le décès de son auteur Thomas Bayes, 1702-1761) et son utilisation dans le  domaine de la santé est recommandée depuis une quarantaine d'années par Daniel Kahneman et Amos Tversky (Prix Nobel d'économie en 2002) relayés par Gerd Gigerenzer et Ulrich Hoffrage. Cette méthode, lente à s'implanter, est générale à tout problème qui pose une hypothèse à vérifier en fonction de résultats expérimentaux. Elle est donc applicable chaque fois qu'une observation est faite ou qu'une mesure est réalisée qu'il s'agisse de biologie, médecine, chimie, physique, astronomie, télécommunication, économie, finance, santé publique, social etc. Les enjeux financiers et économiques sont tels dans tous les domaines que le prix Nobel a été attribué en économie. Son enjeu en médecine n'est pas simplement diagnostique mais a des répercussions économiques considérables exploitables en santé publique pour la recommandation de mesures de prévention.

Principe de conservation en pharmacocinétique

Pour la conservation des données initiales de l'expérience en pharmacocinétique, la démarche est simple. Il faut vérifier que la somme des quantités de molécules mesurées à la fin de l'expérience n'est pas supérieure la quantité de substance introduite au début de l'expérience. A l'instar des spécialistes de la pharmacocinétique de population comme R.W. Jelliffe, la plupart des pharmacologues rapportent systématiquement la différence entre la concentration observée et la concentration attendue sans quoi la concentration observée n'a aucun sens. Des mesures qui ont lieu dans des milieux biologiques rarement utilisés comme le cheveu, des ongles ou un organe n'ont aucun intérêt pharmacocinétique si on ne sait pas à quelle concentration il fallait s'attendre à un moment donné. L'absence de courbes de référence ne permet aucune interprétation pharmacocinétique. De plus, l'absence de courbes de référence des effets en fonction de la concentration ne permet pas non plus la moindre interprétation pharmacodynamique.

Principe de conservation en toxicologie

Pour la conservation des données initiales de l'expérience en toxicologie, la démarche est plus compliquée. Il faut constamment vérifier que les donnée observées ne remettent pas trop en cause la probabilité définie a priori sans quoi il faut réviser cette probabilité a priori connue sous le nom de prévalence. Une prévalence est par définition éminemment variable dans le temps et dans l'espace. Elle nécessite une définition précise de la sous-population à laquelle elle se réfère. Sans cette précision, elle risque de définir une autre sous-population sans qu'on n'y prenne garde y compris la même population mais périmée. L'interprétation diagnostique implique la prise en compte du retour d'expérience.

La transformation de Laplace

Pour la systématisation de la pharmacocinétique à partir de la transformation de Laplace, on trouvera l'historique de la démarche ici. Elle a pour point de départ la théorie des systèmes à commande appelés aussi systèmes de contrôle ou système asservis qui utilisent depuis longtemps de manière extensive la transformation de Laplace. Il n'est pas facile d'y trouver ce qui relève de compartiments mais la mécanique ou l'électronique séquentielle est très comparable à une mécanique compartimentale surtout si on travaille avec des quantité au lieu de travailler avec des concentrations. La différence se trouve dans le volume et on sait la difficulté qu'il y a définir un volume de distribution en pharmacocinétique. Mais, en revanche, quand la distribution des quantités est mise en place, on peut se consacrer plus facilement en laboratoire à la mesure des volumes à partir des concentrations et vice-versa. Ensuite, ça colle ou ça ne colle pas. Si ça ne colle pas, on peut changer de modèle linéaire et si aucun modèle linéaire ne marche on peut évoquer l'hypothèse d'un mécanisme non linéaire. L'étude de la pharmacocinétique devient alors très simple à la modération près que l'étude d'un seul médicament ou de n'importe quelle substance peut prendre des années voire des dizaines d'années. Il n'existe probablement pas de médicament dont on ait vraiment fait le tour.

Mathematica®

Les mathématiques ne sont rien si on ne peut pas les faire fonctionner facilement pour avoir un aperçu du résultat qui importe seul aux étudiants et aux départements de recherche et développement dans l'industrie.

La version 5 et notamment sa mise à jour en version 5.2 de Mathematica® a été un tournant décisif. C'était une version dont la robustesse a mis les mathématiques appliquées à la portée de tous sur n'importe quelle plate-forme (Unix, Mac Os, Windows etc.) et n'importe quel ordinateur personnel ou portable. Les améliorations successives de l'interface ont rendu son utilisation intuitive et la formulation mathématique de la pharmacocinétique peut se limiter à réécrire ou reformuler des équations, toujours vérifiables, qu'il fallait utiliser auparavant manuellement et péniblement dans un tableur sans jamais pouvoir visualiser une administration répétée. Le portage de la transformation de Laplace à la pharmacocinétique n'était pas possible auparavant dans une perspective d'enseignement mondialisé. A présent, n'importe quel étudiant peut accéder à cette ressource et l'appliquer comme il l'entend à ses données comme on le fait lors de l'informatisation d'un domaine quelconque.

La version 6 de Mathematica® a apporté des améliorations d'interface qui rendent presque intuitive son utilisation notamment en simplifiant la correction du code en cours d'élaboration. En-dehors de celle-ci, les améliorations sont tellement nombreuses qu'il est impossible de les lister. Il vaut mieux se rendre sur son site. Certaines fonctionnalités sont devenues époustouflantes et on passe à d'autres domaines scientifiques avec une facilité sans égal.

La version 7 de Mathematica® était accompagnée d'améliorations et d'extensions de fonctionnalités qui montrent que l'utilisation des mathématiques est vraiment sans limite dans les domaines les plus divers.

Toutes les versions étaient dès l'origine à la portée d'un élève de classe terminale scientifique et au maximum d'un étudiant de première ou deuxième année d'université scientifique. Un rapide historique des différentes versions jusqu'à la version 12.1 d'aujourd'hui peut être trouvé sur le site de Wolfram Research.